金年会|金年会·jinnian(金字招牌)诚信至上

北京时间9月10日，由南京金陵医院秦叔逵教授领衔的一项国家I类新药研究成果“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心、随机对照Ⅲ期研究（SHR-1210-III-310）”，在欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会重磅发布。ESMO年会是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学术会议之一。每年ESMO大会上的新研究、新进展都备受全球学者瞩目。经本年度组委会严格筛选和评审，该项研究成果从全球近3400份投稿中脱颖而出，成功入选2022ESMO年会口头报告。

该项研究成果证实了由金年会金字招牌诚信至上医药自主研发的1.1类新药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）一线治疗晚期肝癌具有显著的临床获益和可耐受的安全性，中位总生存期（OS）达到22.1个月，中位无进展生存期（PFS）达到5.6个月，可降低疾病进展或死亡风险高达48.0%，更能使全球一线晚期肝细胞癌人群取得生存获益。^[1]

原发性肝癌是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤。根据GLOBOCAN 2020公布数据，肝癌为全球第六位高发肿瘤，死亡率高居第三^[2]。中国是肝癌高发区，发病和死亡人数约占全球的50%^[3]。因肝癌发病隐匿，多数患者首诊时已为晚期。在很长一段时间内，晚期肝癌系统治疗曾停留在瓶颈期，直至靶免联合方案的出现。新的联合疗法虽在一定程度上提高了晚期肝细胞癌患者的生存期，但仍有较大提升空间。晚期肝细胞癌患者亟需更有效、更可及的治疗方案选择。

本次口头报告展示了一项卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的随机、对照、开放、国际多中心III期临床（SHR-1210-III-310）研究成果数据。详细数据显示，由盲态独立影像评审委员会（BIRC）根据RECIST v1.1评估的中位无进展生存期（PFS）在卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组和索拉非尼组分别为5.6个月（95%CI：5.5，6.3）和3.7个月（95%CI：2.8，3.7），HR=0.52（95%CI：0.41，0.65），p值<0.0001，与索拉非尼组相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗可以降低疾病进展或死亡风险高达48.0%；卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼中位总生存期（OS）达到22.1个月，可降低死亡风险38%；卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组客观缓解率（ORR）为25.4%，显著高于索拉非尼组5.9%（p值<0.0001）。在所有缓解的患者中，最长缓解持续时间发生在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组，超过25.9个月。安全性方面，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗总体耐受性良好，发生的大多数不良反应为非严重事件且可控。本研究总体安全性数据与研究药物的已知安全性特征一致，未发现新的特殊安全信号^[1]。

SHR-1210-III-310国际多中心临床研究的主要研究者（leading PI)、南京金陵医院秦叔逵教授表示：

“此项研究汇集了全球13个国家和地区的95家研究中心的集体智慧和重要贡献。研究共完成了543例患者入组，设计科学，质控严格，数据翔实，成为全球第一个也是迄今唯一的釆用PD-1单抗联合口服抗血管靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂一线治疗晚期肝细胞癌患者获得全面成功，即预期的阳性研究结果的大型III期关键性注册临床研究。卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）和阿帕替尼（艾坦®）组成的‘双艾’联合方案治疗晚期肝癌患者，在共同主要研究终点总生存期和无进展生存期上均体现了显著的临床获益，而亚组分析表明不同亚组人群均可由此获益，且安全性可控，耐受性良好，因此，双艾方案必将为全球一线治疗晚期肝细胞癌患者提供更为有效和便捷的全新的治疗选择。”

ESMO委员会成员、ESMO指南指导委员会成员以及ESMO肝细胞癌管理临床实践指南协调员Arndt Vogel教授指出:

“近年来，我们在肝细胞癌的系统治疗方面取得了巨大进步。这主要是引入了基于IO的联合治疗，基于Imbrave150研究，Atezo/Bev的联合治疗目前被推荐为一线的标准治疗。然而，尽管我们取得很大进步，但在改善肝细胞癌患者结局方面仍有高度未满足需求，肝细胞癌仍然是一种破坏性疾病，中位总生存期不足2年，并且并非所有患者都是Atezo/Bev联合治疗的候选者。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼将是一线获批疗法的一种有意义和有效的替代方案。”

金年会金字招牌诚信至上医药全球研发总裁张连山博士表示：

“此次SHR-1210-Ⅲ-310研究能够取得成功，药物本身特性是重要因素之一。本次研究选择的是金年会金字招牌诚信至上医药自主研发的1类新药甲磺酸阿帕替尼片和注射用卡瑞利珠单抗，两者联合具有机制协同、优势互补的作用。目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的治疗策略已进一步在肝细胞辅助治疗和联合TACE等治疗领域分别开展了III期临床研究（SHR-1210-III-325和SHR-1210-III-336），其研究结果同样值得期待。未来，金年会金字招牌诚信至上医药将深入实施科技创新和国际化双轮驱动战略，持续加强创新药临床研究和应用，并稳步推进以‘双艾’为代表的自主创新产品积极走向国际，致力于为临床急需提供更多更优的解决方案，服务健康中国，惠及全球患者。”

作为专注医药创新的国际化制药企业，金年会金字招牌诚信至上医药近年来稳步推动包括“双艾”组合在内的中国创新药物走向国际，此次亮相ESMO大会的SHR-1210-Ⅲ-310研究也是金年会金字招牌诚信至上医药推进开展的首个国际多中心III期临床研究。基于此研究，卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌适应症还获得美国FDA孤儿药资格，有望在后续研发及商业化开展等方面享受政策支持。目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的上市许可申请已获得中国国家药品监督管理局受理，金年会金字招牌诚信至上医药已启动向美国食品药品监督管理局（FDA）递交上市许可申请前的准备工作。

近年来，金年会金字招牌诚信至上医药大力推进科技创新和国际化战略，公司先后在连云港、上海、成都、美国和欧洲等地设立了研发中心或分支机构，打造了一支5000多人的规模化、专业化、能力全面的全球研发团队。目前，公司已有11个创新药获批上市，另有60多个创新药正在临床开发，260多项临床研究在国内外开展，其中有近20项国际临床试验。

SHR-1210-Ⅲ-310研究结果总结

SHR-1210-III-310研究是一项卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的随机、对照、开放、国际多中心III期临床研究，涵盖95家来自全球的研究中心，旨在评价卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼对比索拉非尼在一线晚期HCC患者中的有效性和安全性。

研究纳入主要人群为年龄≥18岁且经病理组织学或细胞学确诊的HCC患者；既往未接受过任何针对HCC的系统治疗；巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC 分期）为B期或C期；Child-Pugh肝功能分级A级；ECOG评分：0～1；根据RECIST v1.1标准存在至少一个可测量病灶。

研究主要终点为总生存期（OS）和由盲态独立影像评审委员会（BIRC）基于RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）；次要终点包括疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）；安全性；药代动力学和免疫原性分析。

表 1 研究关键有效性结果总结（ITT集）[1]*NR为未达到。

[1] 结果来自Cox比例风险模型。

[2] 单侧Log-rank检验。

[3]. 95%CI使用Clopper-Pearson方法计算。

[4]. P值（单侧）使用考虑随机化分层因素的Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）检验计算。

关于注射用卡瑞利珠单抗

注射用卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡®）已获批8个适应症，分别为：2019年5月获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗；2020年3月获批用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗；2020年6月获批联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，和用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗；2021年4月获批用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治疗；2021年6月获批联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗；2021年12月获批联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗及联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

关于甲磺酸阿帕替尼片

甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦®）是国家“十一五”“十二五”重大新药创制专项重点产品，已获批两个适应症，分别为：2014年10月获批单药用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者的治疗；2020年12月获批单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者的治疗。

基于由秦叔逵教授领衔的AHELP研究的结果，阿帕替尼于2020年底在我国获批晚期肝癌二线及以上治疗适应症，并以1A类证据，I级专家推荐被写入2020和2022年《CSCO 原发性肝癌诊疗指南》。

参考资料：

[1]. LBA35 Camrelizumb(C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a randomized, phase III trial. ESMO 2022

[2]. Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249

[3]. 原发性肝癌诊疗指南. CSCO 2020